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Qualité des médicaments questions et réponses: Partie 1 Ces questions et réponses portent sur un certain nombre de questions qui ont été portées à l'attention du Comité mixte pour les médicaments à usage / Comité humain des médicaments à usage vétérinaire Qualité du Groupe de travail (QWP) par les détenteurs de marketing-autorisation (TAMM) ou européenne Espace économique (EEE) autorités compétentes, sur les questions liées à la qualité des médicaments. Ils ont été développés et sont maintenus par le QWP. Ils fournissent la position harmonisée de l'AEE sur les questions qui peuvent faire l'objet d'une interprétation différente ou exiger des éclaircissements, résultant généralement de discussions ou de la correspondance au cours des procédures d'évaluation. Si une question n'est pas adressée, les détenteurs de marketing-autorisation sont invités à communiquer avec l'Agence européenne des médicaments pour de plus amples informations à qwp@ema. europa. eu. Ces questions ont été produits pour fournir des éclaircissements ou des renseignements supplémentaires, et doit être lu conjointement avec la Pharmacopée européenne. normes de qualité et d'autres documents d'orientation. H: applicable aux médicaments à usage humain V: applicable aux médicaments vétérinaires Table des matières Substance active - Procédure de substance active-master-fichier No. Un mélange d'une substance active avec un excipient ne peut pas être soumis à une procédure d'ASMF. Le mélange d'une substance active et un excipient est considéré comme la première étape dans la fabrication du médicament, et ne relève donc pas de la définition d'une substance active. Les seules exceptions peuvent être faites lorsque la substance active ne peut exister en soi, par exemple, en raison de la stabilité insuffisante sans un agent de stabilisation, ou dans le cas d'extraits secs à base de plantes s'il est impossible de produire un extrait solide sans excipient. Ces QA ont été développés pour fournir des informations sur la façon de traiter avec des mélanges d'API et des excipients (appelé mix API), et d'identifier les situations où il sera acceptable d'utiliser la procédure ASMF / CEP et d'effectuer la fabrication dans l'UE GMP Partie II pour la API mélange. 1. Quelle est la définition d'un mélange de l'API? `Une combinaison de l'API est définie comme étant un mélange d'une API (principe actif pharmaceutique) avec un ou plusieurs excipients. Des exemples typiques sont l'addition d'un anti-oxydant à une API, ou l'introduction d'une API dans une matrice. La fabrication d'une composition d'API est considérée comme étant la première étape de la fabrication d'un produit fini. a) Dans quelles circonstances peuvent un Mix API être soumis dans le cadre de 3.2.S (ou 2.C.1) ou via un resp ASMF. un CEP? Dans certaines circonstances, à savoir la stabilité ou des raisons de sécurité, le demandeur peut présenter des données sur un tel mélange dans une partie 3.2.S (ou partie 2.C.1 pour les produits à usage vétérinaire) ou sous la forme d'un ASMF ou via un CEP. Le mélange de l'API doit se conformer aux mêmes exigences que pour une API en matière de BPF Partie II, à moins que le mélange est stérile (auquel cas GMP Partie I est obligatoire pour les activités de stérilisation et les étapes après la stérilisation). Une période de re-test pour le mélange de l'API peut dans ces cas être acceptée, si cela est justifié. Dans le cas d'un mélange d'API préparé en raison de fins de maniabilité ou pour des raisons autres que la sécurité et la stabilité, les étapes de fabrication de l'addition de l'excipient à l'API devrait être décrite dans (la partie appropriée du CTD 3.2P.). En outre, les étapes suivantes addition de l'excipient doivent être menées conformément aux BPF Partie I et une autorisation de fabrication approprié. b) Est-ce qu'une API mélange acceptable quand il est indiqué dans une monographie de la pharmacopée)? Une déclaration dans une monographie de la pharmacopée, comme est considéré comme suffisant et acceptable en soi pour justifier l'utilisation d'un mélange de l'API. Toutefois, une justification supplémentaire sur le choix et le niveau des besoins en antioxydants à fournir, et un test de contrôle est nécessaire pour l'antioxydant dans le mélange de l'API. Une attention particulière doit être donnée quant à l'API mélange acceptable dans les cas où les différentes sources d'API sont utilisées dans le même médicament pour éviter un médicament avec des compositions alternatives c) Les API de solutions (par exemple une solution de chlorure de benzalkonium) considéré comme un mélange de l'API, et sont ASMFs ou demandes de PEC pour les solutions d'API acceptable? API dans les solutions sont considérés comme des mélanges de l'API. ASMFs pour les solutions sont acceptables dans certaines circonstances, comme expliqué à la question 1.b. d) Y at-il une différence s'il y a un Ph. Eur. monographie qui permet une API mélanger ou non? Pour un Ph existant. Eur. monographie pour un mélange de l'API, un ASMF peut être acceptée ou CEP peut être accordée, avec l'hypothèse que de nouvelles monographies pour les mélanges ne devraient normalement pas être introduits dans la Ph. Eur. si non justifiées par la sécurité ou la stabilité de l'API. S'il n'y a pas Ph. Eur. monographie pour un mix API alors un ASMF peut être accepté que pour la sécurité ou la stabilité des raisons au cas par cas. 2. Un mélange de l'API est acceptable quand il y a des problèmes de sécurité ou de stabilité: Quelles données doivent être présentées pour justifier l'acceptabilité d'un mélange d'API pour lesquels il n'y a pas Ph. Eur. monographie? Dans tous les cas, le choix et le niveau de l'excipient doivent être justifiées. Dans le cas où l'auteur utilise pas de stabilisateur, il est prévu que la même approche que l'auteur est prise par un nouveau produit ultérieur. des raisons de stabilité acceptables comprennent à la fois la stabilité chimique et physique. Documentation à fournir: Une comparaison des données sur la stabilité à la fois l'API stabilisé et non stabilisé sous (V) ICH conditions à long terme pour un maximum de 6 mois (dans un / congélateur / atmosphère inerte du réfrigérateur, le cas échéant). Les résultats obtenus avec un stabilisateur doivent démontrer une amélioration de la stabilité pertinente. Pour les API de nature explosive de l'utilisation d'un mélange d'API peut être justifiée, et une explication appropriée est considérée comme suffisante. Une justification fondée uniquement sur des raisons de praticabilité, par exemple pour faciliter la manipulation lors du traitement dans la forme posologique finale, ne sont pas acceptables. Considérations toxicologiques (par exemple des médicaments très puissants) relèvent des raisons de praticabilité et ne sont pas acceptées comme justifications. 3. Si un ASMF / CEP pour un mix API est acceptée: une. Quelles sont les données nécessaires et comment les données doivent être organisées dans le dossier / ASMF? Si un ASMF pour un mélange d'API est acceptée, la partie ouverte du ASMF / dossier doit contenir toutes les informations pertinentes sur le processus de mélange, la composition qualitative et quantitative de la stratégie de mélange et de contrôle. Données à l'appui du choix et de la quantité de l'excipient doivent également être prévus. Les informations demandées pour l'excipient (s) Ref. Annexe I (section 3.2.2.4) de la directive 2001/83 / CE pour les produits à usage humain et à l'annexe I (section 2.C.1.2) de la directive 2001/82 / CE pour les produits à usage vétérinaire. b. Lorsque l'excipient doit être déclaré? Excipients doivent être mentionnés dans la composition du produit médicamenteux (Module 3.2.P.1 pour les produits à usage humain ou 2.A pour les produits à usage vétérinaire); dans le RCP 6 et dans l'étiquetage (si nécessaire selon les excipients directives CxMP).Pour le PL pour les produits à usage vétérinaire: l'article 3 (à savoir la composition, seuls antioxydants et / ou conservateurs). Voir aussi les modèles QRD. c) Que faut-il nécessaire que des informations supplémentaires dans le cas d'un CEP? Les mêmes principes que pour ASMFs. Les informations suivantes doivent être nécessaire que des informations supplémentaires dans le cas d'un CEP: La description du processus de fabrication pour la préparation du mélange doit être fourni par le fabricant de l'API à la requérante - en plus de la CEP. Cette information devrait faire partie de la section 3.2.S.2.2 dans le dossier de demande d'AMM pour les produits humains ou de l'article 2.C.1.1 pour les produits vétérinaires; Les données de stabilité du mélange si pas mentionné sur le CEP; Informations sur le matériau d'emballage si pas mentionné sur le CEP. Si un nouveau CEP est présenté comme une variation alors ces éléments mentionnés ci-dessus devraient également être inclus dans le cadre de cette communication. En outre, dans la mesure où la catégorie de soumission de variation est concerné et si un type IA ou même une variation ou non sera possible à tous, une attention particulière devrait être accordée à l'impact potentiel du changement sur les spécifications actuellement enregistrés à la fois l'API et le produit fini (conditions 1 et 2 sous le code de changement de variation B. III.1). Dans ce cas, dans la mesure où la condition 2 est concerné, il est important de noter que le produit des exigences spécifiques comprennent également le qualitatif, et où la composition pertinente, quantitative du mélange de l'API, comme indiqué dans le CEP, qui peuvent influer sur la composition actuellement enregistré du produit fini (voir la question 1b). Substance active - Déclaration de la personne qualifiée sur le statut de bonne fabrication pratiques du fabricant de substances actives Le plein respect des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les produits finis et des substances actives est une obligation légale pour les détenteurs de fabrication à l'autorisation. Il est reconnu que pour un petit nombre de médicaments dont l'usage principal de la substance active est pas un médicament et le producteur ne peut donc pas être pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques qui représentent un volume insignifiant des affaires. Les sources alternatives devraient normalement être recherchées, mais dans des circonstances exceptionnelles, le titulaire de l'autorisation de fabrication devraient évaluer et documenter dans quelle mesure GMP est respectée et fournir une justification fondée sur les risques pour l'acceptation de toute dérogation. La déclaration prévue par la personne qualifiée doit exposer en détail la base pour déclarer que les normes appliquées fournir le même niveau d'assurance que GMP. L'Agence européenne des médicaments permettra de recueillir l'expérience avec cette approche qui peut être utilisé comme une base de discussion sur les amendements relatifs aux lignes directrices à l'avenir. Substance active - respect des bonnes pratiques de fabrication pour la stérilisation d'une substance active La bonne fabrication pratiques (BPF) des exigences de base pour les substances actives utilisées comme matières (Guide Union européenne (UE) GMP européenne partie II) de départ applique uniquement à la fabrication de substances actives stériles jusqu'au point précédant immédiatement la substance active ne soit rendue stérile. La stérilisation et aseptique traitement des substances actives stériles ne sont pas couverts par la présente directive et doit être effectué conformément aux BPF pour les médicaments (directive 2003/94 / CE de la Commission, tel qu'il est interprété dans les exigences de base pour les médicaments, y compris l'annexe 1 de l'UE Guide GMP partie I). Cela implique que pour tout fabricant de substance active qui effectue la stérilisation et la manipulation aseptique ultérieure de la substance active, une autorisation de fabrication valide ou d'un certificat GMP d'une autorité de l'EEE ou d'une autorité de pays où la reconnaissance mutuelle ou d'autres dispositions communautaires applicables doit être soumis . En outre, le fabricant de substance active doit présenter des données sur le processus de stérilisation de la substance active (y compris les données de validation) au demandeur la commerTadalafilation autorisation ou le titulaire à inclure dans le dossier présenté pour le produit fini et l'approbation par l'autorité ou les autorités de licences . Substance active - Matières premières d'origine végétale Il existe plusieurs types de matériaux d'origine végétale utilisée pour la fabrication de substances actives semi-synthétiques à partir: médicaments à base de plantes; préparations à base de plantes (extraits généralement); constituants de la plante isolée (sans étapes de synthèse supplémentaires). Les matières premières d'origine végétale doivent être caractérisés pour déterminer leur aptitude et un profil contaminant devraient être établies et soumises, en prenant en considération le nombre d'étapes chimiques entre la matière première et la substance active semi-synthétique. Dans tous les cas, le nom scientifique (genre, espèce, variété et auteur) de la partie de la plante et la plante utilisée doit être précisée. Si le matériau de départ est un extrait ou un constituant d'isolement, le solvant d'extraction et de la force (par exemple l'éthanol à 50% v / v) utilisé pour la première extraction du médicament à base de plantes doit être précisé aussi. La qualité de la matière première d'origine végétale doivent suivre les principes énoncés dans les monographies de la Pharmacopée européenne sur les médicaments à base de plantes, préparations de médicaments à base de plantes, extraits et huiles essentielles, selon le cas: la présence éventuelle de corps étrangers, les pesticides, la contamination microbiologique, cendres totales , les métaux lourds, les aflatoxines, l'ochratoxine A, la contamination radioactive, les solvants résiduels, et d'autres impuretés pertinentes devraient être discutées. Les contaminants potentiels qui peuvent être transportés à travers les procédés d'extraction et de purification devraient être pleinement abordés en tenant compte de la production du médicament à base de plantes, et les procédés d'extraction et de purification ultérieures. Le cahier des charges pour la matière première d'origine à base de plantes doit être pleinement justifiée par le demandeur et devrait inclure des tests appropriés pour l'identité, le dosage, les impuretés et les contaminants potentiels. Le respect de la ligne directrice sur les bonnes pratiques agricoles et de collecte (GACP) ne soit pas obligatoire dans les étapes préalables à la matière première d'une substance active semi-synthétique, car il applique des produits de phytothérapie et les médicaments traditionnels à base de plantes. Cependant, l'information sur l'origine géographique, la collecte ou de la culture, la récolte et les traitements post-récolte (pesticides et fumigants utilisés possibles et une éventuelle contamination radioactive) pourrait justifier des essais limités pour les contaminants (possibles). Changer l'apparence de comprimés pendant le stockage Un changement dans l'apparence d'un médicament par voie orale au cours de sa durée de vie est considérée comme acceptable lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies: La cause profonde du changement est connu et le changement n'a pas d'influence sur les autres caractéristiques du produit (par exemple la saveur); Le changement d'apparence ne pose pas un risque potentiel grave pour la santé publique; Le changement d'apparence ne se produit pas en raison de l'emballage et / ou de stockage non contrôlé ou mal choisi par exemple des conditions manipulation inexactes par le fabricant lors de l'emballage, un emballage insuffisamment protecteur ou les conditions de stockage trop larges; Le changement dans l'apparence du médicament par voie orale pendant le stockage (par exemple la couleur, moucheture) est clairement indiqué dans le cahier des charges durée de conservation; L'apparition du médicament par voie orale et le changement d'apparence au cours du stockage sont clairement et sans ambiguïté a déclaré et expliqué dans le PIL et la CPS. Dans toutes les autres situations, un changement d'aspect doit être évaluée au cas par cas. Soumission de données Ces questions et réponses ne concernent que les produits qui sont des formes posologiques orales solides fabriquées par des procédés de fabrication standard. Le nouveau produit a la même méthode du produit développé la formule et de la fabrication. A condition que la formule, processus de fabrication, les méthodes d'analyse et les matériaux d'emballage sont les mêmes, les données provenant du développeur du produit est normalement suffisant. En ce qui concerne la fabrication validation du procédé, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, conformément à la ligne directrice sur la validation du procédé. doit soumettre à la nouvelle application du système de validation des processus et l'engagement de procéder à la validation des processus et de lancer des études de stabilité ainsi que l'analyse des lots pour lots à l'échelle de la production pour le nouveau site de fabrication. Ceci est indépendamment du fait que le développeur du produit est l'un des sites de fabrication du nouveau produit ou non. Ces questions et réponses ne concernent que les produits qui sont des formes posologiques orales solides fabriquées par des procédés de fabrication standard. Le nouveau produit a la même méthode du produit développé la formule et de la fabrication. Selon la ligne directrice sur la validation du procédé. "Les résultats peuvent ensuite être vérifiées par autorité de surveillance selon la procédure nationale. Selon le produit et les préoccupations qui peuvent surgir, dans certains pays, ce qui peut être traitée comme un engagement post-autorisation ou il peut être porté à l'attention de la bonne inspecteurs - Fabrication pratiques à vérifier lors de leur prochaine inspection. est généralement pas attendu Le titulaire marketing d'autorisation de présenter ces données avec la nouvelle application, sauf si elle est demandée par les autorités de licences. Ces questions et réponses ne concernent que les produits qui sont des formes posologiques orales solides fabriquées par des procédés de fabrication standard. Le nouveau produit a la même méthode du produit développé la formule et de la fabrication. Le produit utilisé dans l'étude de bioéquivalence doit être représentatif du produit à l'échelle industrielle à être commerTadalafilé. Une étude de bioéquivalence menée en utilisant un produit de test produit par le développeur est acceptable si le développeur est également l'un des fabricants du nouveau produit. Si le développeur est pas l'un des fabricants du nouveau produit, il doit être démontré que le lot de bioéquivalence est représentatif du produit à l'échelle industrielle à être commerTadalafilé. Pour cela, l'on a: Le produit de révélateur et le nouveau produit doit avoir la formule identique, les spécifications, processus de fabrication et de l'équipement; Le fournisseur de substance active est le même ou il est assuré que les caractéristiques de la substance active qui peut avoir un impact sur la biodisponibilité sont identiques; Les excipients caractéristiques qui peuvent avoir un impact sur la biodisponibilité de la substance active sont identiques; Les profils de dissolution des lots produits par le développeur (y compris le biobatch) et le produit du nouveau fabricant (au moins lots pilotes) doivent être similaires; Une analyse comparative de lot pilote entre le produit de développement (y compris le biobatch) et le produit du fabricant neuf doit être présentée. Ces questions et réponses ne concernent que les produits qui sont des formes posologiques orales solides fabriquées par des procédés de fabrication standard. Le nouveau produit a la même méthode du produit développé la formule et de la fabrication. Cette preuve est nécessaire pour être présenté dans le dossier de candidature. Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) - Ph. Eur Harmonisé. Chapitres 2.6.12, 2.6.13 et 5.1.4 Tout changement à mettre en œuvre les méthodes harmonisées (2.6.12 et 2.6.13) doivent être soumis sous le code de changement B. II. d.2.a (type IA). Tout changement à mettre en œuvre les limites harmonisées (5.1.4) doivent être soumis comme suit: Les modifications des limites B. II. d.1.a (type IA), mais seulement dans les situations suivantes: Les limites de contrôle microbien actuellement enregistrés (situation actuelle) sont totalement en ligne avec la situation pré-Janvier 2008 (non harmonisé) et ne comprennent pas tous les contrôles supplémentaires spécifié au-delà des exigences de la Pharmacopée pour cette forme posologique particulière. En outre, les contrôles proposés sont totalement en ligne avec la monographie harmonisée. Si pour une raison quelconque de ces critères ne sont pas remplies, une variation de type IB (B. II. d.1.z) devrait être soumis. Conformément aux exigences actuelles, les changements doivent être clairement identifiés (présent / proposé) dans la présentation de la variation et les parties concernées du dossier marketing autorisation devrait être mis à jour de manière appropriée, y compris une description de la façon dont la méthode est appliquée sur le produit spécifique. S'il vous plaît noter que cet avis annule et remplace les questions et les réponses en date du Août 2007 qui sont maintenant à jour. Pharmacopée européenne - Monographie sur les tablettes Les exigences de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) Monographie générale sur les tablettes pour les comprimés avec une ou plusieurs lignes de rupture ont été révisées à partir du 1er Juillet 2006. La version précédente de la monographie, qui a été en vigueur depuis Avril 2002 a demandé le respect soit avec l'essai A (uniformité du contenu des préparations à dose unique) ou le test d'uniformité de masse des préparations unidoses. Il ne donne cependant aucune information sur la façon de sélectionner les pièces à tester. Supplément 5.5 fournit désormais des informations de base sur l'utilisation de breakmarks et décrit la procédure d'échantillonnage et le nombre de pièces de comprimés à tester en détail. Comme une procédure d'essai, il prescrit la détermination de l'uniformité de la masse, tout en fixant les critères d'acceptation un peu plus larges de l'épreuve de l'uniformité du contenu, à savoir 85-115% (dans ce cas, de la masse moyenne). Selon les directives 2001/83 / CE et 2001/82 / CE. les monographies de la Ph. Eur. sont les normes officielles de qualité appropriée dans les procédures d'autorisation de mise sur le marché. Dans la pharmacopée, il est également indiqué que la préparation doit être conforme à la monographie sur toute sa durée de validité. Comme le texte révisé définit des exigences moindres avec les critères d'acceptation plus large que la version précédente (voir ci-dessus), une décision a été prise par les autorités réglementaires de l'Union européenne (UE) que le test révisé sur subdivision de comprimés doit être appliqué à tous nouvelles demandes d'autorisation de commerTadalafilation, ainsi que tous les produits existants. Il est reconnu, cependant, que le nouveau test aura pas été appliquée à des produits qui sont dans les dernières étapes de leur développement. Afin de ne pas retarder les applications immédiates et en conformité avec la période de temps définie dans le règlement des variations. une période transitoire de 6 mois suivant l'entrée en vigueur de la Ph. Eur. 5.5 a été définie, dans laquelle les autorités réglementaires de l'UE acceptent la soumission des résultats qui ont été générés à l'aide de la version précédente de la monographie. Comme les exigences en matière de subdivision des comprimés sont énumérés dans la section de production de la monographie générale sur les tablettes, il sera normalement suffisante pour effectuer le test que dans le cadre du développement pharmaceutique. Il n'y a pas besoin d'inclure le test dans la spécification de libération. Cependant, dans des situations où il y a un changement significatif de la dureté des comprimés lors du stockage, il peut être nécessaire de répéter l'essai à la fin de la durée de vie afin de garantir que le scorability n'a pas changé en fonction de la dureté. Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) - Harmonisé chapitre uniformité des unités posologiques Entre 2004 et 2008, diverses questions et réponses ont été publiées sur ce site pour clarifier la manière dont l'harmonisation européenne de Pharmacopée (Ph. Eur.) Chapitre sur l'uniformité des unités posologiques (2.9.40) et les chapitres généraux sur l'uniformité de masse unique préparations de doses (2.9.5) et l'uniformité du contenu des préparations à dose unique (2.9.6) devraient être appliquées dans l'Union européenne (UE), compte tenu également de l'objection de conformité faite par les États-Unis Food and Drug administration pour la USP sur la clause relative d'écart-type de 2% au chapitre général 2.9.40. Cette question a été récemment examiné par les régulateurs de l'UE et la position convenue résultante est présentée dans les questions et réponses suivantes, qui remplacent les précédentes questions et réponses 1 et 4 ont été publiées sur le même sujet en 2004 et 2006, qui ont maintenant été supprimés de la site Internet. Les médicaments commerTadalafilés dans l'Union européenne doivent être en conformité avec les exigences pertinentes de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.). D'un point de qualité pharmaceutique de vue, l'approche adoptée dans le chapitre général harmonisé sur l'uniformité des unités posologiques (09/02/40) est considéré comme équivalent à ce qui était auparavant nécessaire dans la Ph. Eur. à travers les chapitres généraux sur l'uniformité de la masse des préparations unidoses (2.9.5) et l'uniformité du contenu des préparations à dose unique (2.9.6). Ces chapitres généraux, 2.9.5 et 2.9.6, sont toujours inclus dans la version actuelle de la Ph. Eur. Compte tenu de cela, la décision sur l'approche à prendre est laissée à la requérante. L'application soit de la Ph. Eur. chapitre général harmonisé sur l'uniformité des unités posologiques (2.9.40) ou la Ph. Eur. chapitres généraux sur l'uniformité de la masse des préparations unidoses (2.9.5) et l'uniformité du contenu des préparations à dose unique (2.9.6) sont tous deux considérés comme des options acceptables pour démontrer la conformité avec le Ph. Eur. en ce qui concerne l'uniformité des unités de dosage. S'il vous plaît noter que cet avis annule et remplace les précédentes questions et réponses 1 et 4 publié sur le même sujet en 2004 et 2006. Les autres questions et réponses publiées précédemment sur l'utilisation du chapitre général 9.2.40 (anciens questions et réponses 2, 3, 5 et 6) sont toujours valables et restent publiées sous forme de questions et réponses 2 à 5. Lorsqu'une forme posologique monographie de la Pharmacopée européenne fait référence à ce chapitre général, le produit doit être conforme. Ceci est normalement vérifiée par des tests de routine, sauf si autrement justifiées et autorisées. Le texte harmonisé est inclus dans la pharmacopée européenne et la clause 2% sera donc valable dans l'Union européenne. Ce ne sera pas en fonction du résultat final de la discussion entre la Food and Drug Administration et les États-Unis Pharmacopée. Il est de l'avis du Groupe de travail de qualité que l'exigence dans le chapitre 9.2.40 harmonisé en ce qui concerne la proposition relative écart type 2% représente les exigences minimales. L'utilisation de cette clause devrait être fondée sur une expérience suffisante. En règle générale, les résultats des 3 lots de validation ne sont pas suffisantes. Il est plutôt d'être utilisé après l'approbation quand une plus grande expérience de la production est acquise. «Composant unique» signifie une substance active sans excipient. «Composante multiple» pourrait signifier «au moins 2 substances actives» ou «au moins 1 substance active et au moins un excipient '; les deux cas sont valides. Impuretés - Calcul des seuils pour les impuretés Pour les médicaments contenant une seule substance active, les seuils calculés devraient être basés sur la dose quotidienne maximale la plus élevée de la substance active respective dans les médicaments autorisés et les limites dans le cahier des charges fixé en conséquence. Le seuil d'impuretés doit être le même pour toutes les forces. Le demandeur est responsable de considérer la dose quotidienne maximale (MDD) qui est approuvé pour une substance active donnée dans les États membres où le médicament doit être autorisé. Les produits combinés à dose fixe (FDC) Pour les médicaments contenant plus d'une substance active, le seuil calculé doit être basée sur la dose quotidienne maximale (MDD) décrit dans le RCP du FDC (s) en cours d'évaluation. Le FDC (s) sont en effet mis au point dans un rapport spécifique des substances actives qui composent le médicament et donc compte tenu de la MDD d'une substance active dans les médicaments mono-composant ne serait pas appropriée. Si une impureté non identifiée ne peut pas être attribuée à l'une des substances actives dans le FDC, il doit être comparé aux signaux de toutes les substances actives afin de vérifier si le seuil d'identification du PCI respectif est dépassé ou non. En cas de dépassement, l'impureté doit être identifié et affecté au signal de la substance active concernée. Sinon dépassée, la limite de spécification doit être définie en référence à la substance active qui assurerait la plus faible quantité / exposition au patient. Impuretés - Harmonisation des politiques sur la définition des spécifications pour les impuretés potentiellement génotoxiques, les résidus de métaux lourds-catalyseur et classe-1 résidus de solvant Différents scénarios possibles peuvent être identifiés et les politiques applicables à appliquer pour chacun d'entre eux sont décrits ci-dessous: Exemple 1 Une impureté génotoxique La définition d'une impureté génotoxique est dérivée de la définition du terme «impureté potentielle»: une impureté qui peut théoriquement se produire pendant la fabrication ou le stockage. Il peut ou peut ne pas apparaître réellement dans le (nouveau) substance médicamenteuse (ICH Q3A, glossaire). Si une impureté génotoxique potentiel est juste une impureté théorique-à-dire sur la base de considérations théoriques, mais ne trouve pas dans la pratique à tout moment clé dans le processus de fabrication comme l'a démontré par des études au cours du développement de la fabrication, l'impureté n'a pas besoin d'être inclus dans la substance médicamenteuse spécification ou une spécification d'un intermédiaire. Exemple 2 A (potentiellement) l'impureté génotoxique effectivement formés ou introduits avant l'étape finale de la synthèse Si un (potentiellement) l'impureté génotoxique est formé ou introduit dans une étape avant l'étape de synthèse finale, il est jugé possible de ne pas inclure cette impureté dans la spécification de la substance médicamenteuse, si elle est commandée par une limitation appropriée dans une synthèse intermédiaire et si elle est sans ambiguïté démontré par les résultats d'analyse (utilisation des expériences de dopage sont encouragés) que la présence de cette impureté ne doit pas excéder 30% de la limite, dérivées soit à partir du seuil de préoccupation toxicologique (TTC) ou limite acceptable défini autrement, etc. dans la substance médicamenteuse. Il est considéré comme possible d'appliquer des tests de saut si le niveau de l'impureté dans une synthèse intermédiaire ne dépasse pas 30% de la limite, soit dérivé de la limite acceptable TTC ou autrement définis, etc., dans l'intermédiaire. Les données doivent être présentées pour au moins 6 échelle pilote consécutifs ou 3 lots consécutifs à l'échelle de production. Si cette condition est pas remplie, un test de routine dans l'intermédiaire est nécessaire. Si l'impureté est supérieure à 30% de la limite, qu'elle soit dérivée du CTT limite acceptable défini autrement, etc. dans la substance médicamenteuse de l'impureté doit être incluse dans la spécification de la substance médicamenteuse et le test doit être effectué sur une base régulière. Si une impureté génotoxique ne peut être contrôlé à l'étage intermédiaire, le scénario de l'exemple 3 est applicable. Exemple 3 - A (potentiellement) impureté génotoxique est formé ou introduit dans la dernière étape de synthèse Si un (potentiellement) impureté génotoxique est formé ou introduit dans l'étape de synthèse finale, il devrait être inclus dans les spécifications. Cependant, il est considéré comme possible d'appliquer le test de saut si le niveau de l'impureté ne dépasse pas 30% de la limite, dérivée soit TTC ou autrement défini limite acceptable, etc. dans la substance médicamenteuse. Les données doivent être présentées pour au moins 6 échelle pilote consécutifs ou 3 lots consécutifs à l'échelle de production. Si cette condition ne serait pas remplie, un test de routine dans la spécification de la substance médicamenteuse est nécessaire. Aux fins de ces questions et les réponses, les définitions suivantes: impureté génotoxique. une impureté qui a été démontré pour être génotoxique dans un modèle de test de génotoxicité approprié, par exemple mutation génétique bactérienne (Ames) test. impuretés potentiellement génotoxiques. une impureté qui montre (a) alerte structurelle (s) pour la génotoxicité, mais qui n'a pas été testé dans un modèle de test expérimental. Ici concerne potentiellement génotoxicité, pas à la présence ou l'absence de cette impureté. Afin d'harmoniser la politique de fixation de spécifications pour les résidus métalliques avec que, pour la fixation de spécifications pour les impuretés génotoxiques, quelques éclaircissements sur l'interprétation des articles 4.5 et 4.6 de la ligne directrice du heavy-metal-catalyseur (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) sont donnés ci-dessous. Puisque ce sont les métaux de classe-1 qui sont les métaux les plus toxiques avec des expositions quotidiennes permises (PDE) qui approchent le niveau du seuil de préoccupation toxicologique (TTC) appliqué pour les impuretés génotoxiques, il semble raisonnable que la classe-1 métaux sont le premier se concentrer pour l'harmonisation avec la politique d'impuretés génotoxiques tandis que les métaux de classe 2 et 3 pourraient être traités de façon similaire mais un peu moins stricte. Quelle est l'utilité cette page?

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